发现细胞如何感知氧气供应

作者:匿名 2019-12-01 16:29:26 阅读量:4062

威廉·凯利。

新华社

格雷格·塞门扎。

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彼得·拉特克利夫。

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新华社斯德哥尔摩10月7日电瑞典卡罗琳医学院7日宣布,2019年诺贝尔生理医学奖将授予美国科学家威廉·凯林(William Kellin)、格雷格·塞门扎(Greg Semenza)和英国科学家彼得·拉特克利夫(Peter ratcliffe),表彰他们对“发现细胞如何感知和适应氧供应”的贡献。

奖励委员会说动物需要氧气来将食物转化成有用的能量。几个世纪以来,人们已经知道氧气的基本和重要作用,但是细胞如何适应氧气水平的变化一直是未知的。今年三位获奖科学家发现了“细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应”,并证实了“可以调节基因活性以适应不同氧气水平的分子机制”。他们开创性的研究成果“揭示了生命中最基本的适应过程之一的机制”,并为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。

该奖项委员会强调,今年的获奖成果为人类发展“有望对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新战略”铺平了道路

在同一天举行的新闻发布会上,委员会秘书托马斯·鲍尔曼(Thomas Paellmann)表示,他已经与三位获奖科学家进行了电话联系,他们都表示“非常高兴分享”今年的诺贝尔生理医学奖。

卡琳1957年出生于美国。他目前在哈佛医学院和霍华德休斯医学研究所工作。拉特克利夫1954年出生于英国,现在在牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所工作。塞门扎1956年出生于美国,现在在美国约翰·霍普金斯大学工作。

这三位科学家将分享900万瑞典克朗(约合91万美元)的奖金。

揭开人体适应氧浓度变化的秘密

为治疗癌症的新方法奠定基础。

氧气对人类和地球上大多数动物的生存至关重要。如果缺氧,人们可能会因缺氧而死亡。人类和动物细胞如何感知和适应氧气的变化?威廉·凯利、格雷格·塞门扎和彼得·拉特克利夫揭示了这一重要生物适应过程的分子机制。

缺氧环境下Hif因子调节基因活性是关键

当氧气供应不足时,细胞如何调整自己以应对氧气环境的变化?

红细胞负责运送人体内的氧气。科学家发现,如果氧气不足,身体会产生更多的红细胞来确保氧气供应,而促红细胞生成素epo(红细胞生成素)在这一过程中起着关键作用。当缺氧时,肾脏分泌epo刺激骨髓产生更多新的红细胞。

但是人体产生epo的机制是什么?ratcliffe和Semenza的研究发现,低氧诱导因子hif(低氧诱导因子)是低氧环境中调节基因活性的关键因素。

中山大学中山医学院的李波教授表示,当人体内的氧浓度较低时,缺氧诱导因子将发挥调节作用,诱导附近“睡眠”特定基因的激活,如epo基因和血管内皮生长因子(vegf),使它们开始主动表达,从而促进红细胞和血管的形成,应对人体缺氧的变化。

两位教授的研究团队都发现hif不仅能刺激epo分泌,而且几乎存在于所有组织中,并能结合和激活许多其他参与代谢调节、血管生成、胚胎发育、免疫、肿瘤等过程的基因。随后的研究还发现,一旦缺氧诱导因子序列发生突变,生物体就不能适应缺氧环境。

hif到底是如何调节的?李博介绍说,研究发现hif在细胞中编码一种叫做hif-1的蛋白质,该蛋白质由hif-1α和hif-1β蛋白质亚基组成。缺氧环境下,hif-1蛋白能在许多哺乳动物细胞中稳定表达并激活特定基因,从而在缺氧环境下发挥调节作用。

为什么缺氧诱导因子-1蛋白在富氧环境中降解

缺氧环境下,细胞中hif-1α含量增加,一些特异性基因开始被激活以应对缺氧。同时,拉特克利夫教授和塞门扎教授观察到,缺氧诱导因子-1α蛋白的数量在富氧环境中会再次急剧下降。为什么?

威廉·凯利正在研究一种由vhl基因突变引起的疾病,称为vhl疾病。Vhl基因可以编码预防癌症的蛋白质,vhl综合征患者因vhl基因突变而患一系列癌症的风险显著增加。

研究发现vhl基因也参与人类缺氧反应的调节。在由vhl突变引起的典型肿瘤中,hif蛋白异常高水平表达。新生血管通常在肿瘤中异常形成。如果vhl基因被重新导入这些癌细胞,hif蛋白的表达可以恢复到正常水平。

李波介绍说,研究发现vhl结合一些特殊蛋白质,包括泛素连接酶,这就像人体中的“垃圾分类器”。VHL将细胞中的各种蛋白质分类,并标记需要降解的蛋白质。同时,vhl也直接与hif-1α蛋白结合。在富氧环境下,泛素连接酶将hif-1α分类为“不可回收垃圾”,并将其送至蛋白酶体降解。

进一步的研究发现,标记为“需要降解”的hif-1α的反应需要氧原子的参与,因此hif-1α不会在缺氧环境中降解,而是在富氧环境中降解。

它对肿瘤和其他疾病的治疗有重要影响。

为什么细胞感知氧气的机制能够获得诺贝尔生理医学奖?诺贝尔官方网站称,三位获奖科学家的开创性发现揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制,“为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能,以及为治疗贫血、癌症和许多其他疾病的新方法奠定了基础”。

“今年获奖的三位科学家都在细胞缺氧反应相关领域做出了杰出的原创性贡献。”杜克大学癌症生物学博士、著名科普作家李志忠说。

"没有这种反应,细胞可能会在缺氧条件下死亡或停止生长."他介绍说,这一机制对生物学有着非常根本的影响,揭示了生物体如何应对外部环境的变化。

此外,这一机制与人们生活的方方面面密切相关。例如,在胚胎发育过程中,或者当高原反应发生时,或者当身体在锻炼时,如果没有这些反应的参与,人体可能会有问题。

就疾病研究而言,这一机制对肿瘤、中风和心血管疾病的治疗具有非常重要的影响。例如,如果通过调节缺氧诱导因子途径可以促进红细胞的产生,那么有望治疗贫血。新生血管是肿瘤形成不可或缺的。如果缺氧诱导因子或缺氧反应相关蛋白能被降解,它有望对抗恶性肿瘤。目前,类似的疗法已进入早期临床试验阶段。

南方日报记者李秀婷

规划:张智超

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